在所有实体瘤中，胃肠间质瘤是最早引领靶向治疗的肿瘤类型。近年来，目前，针对晚期GIST治疗，先后获批了一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼，三线治疗耐药后再无标准治疗可用。GIST的预后相对较好，患者的生存期可能很长，很多患者在三线治疗失败后，一般状态依然很好，但却不得不面临无药可治的无奈现实。此前，业界曾对阿泊替尼寄予厚望，但VOYAGER Ⅲ期研究的失败再次提醒阿泊替尼作为窄谱TKI，不适合把全体耐药人群作为治疗目标。直到最近，FDA才批准ripretinib/ target=_blank class=infotextkey>瑞普替尼用于晚期GIST的四线治疗，GIST史上迎来了首个四线治疗药物。此次，获批意义重大，因为ripretinib/ target=_blank class=infotextkey>瑞普替尼不仅为晚期GIST患者带来了四线治疗机会，而且从INVICTUS研究数据来看，瑞普替尼四线治疗潜力可能优于既往二三线治疗药物。
瑞普替尼作为Ⅰ级推荐用于晚期GIST患者四线治疗
值得关注的是，在最新发布的CSCO指南上，瑞普替尼作为Ⅰ级推荐（I类证据）用于晚期GIST患者四线治疗（表1），填补了我国晚期GIST四线治疗的空白，为晚期GIST患者四线治疗带来了标准治疗选择。
Ⅰ级推荐的力度非同凡响，在CSCO系列指南中，Ⅰ级推荐的定义如下：可及性好的普适性诊治措施（包括适应证明确），肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录；Ⅰ级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性[1]。
表1. 《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》关于转移性GIST三线治疗失败后的选择
INVICTUS研究证实，瑞普替尼为患者带来显著PFS获益
瑞普替尼是一类全新的、具有独特的双重作用机制的TKI，可以同时抑制开关口袋和活化环开关，临床前研究显示其对不同基因突变类型GIST细胞系均有高效抑制作用。瑞普替尼能够写入本次指南推荐，是基于Ⅲ期随机对照临床研究INVICTUS这一Ⅰ类证据做出。INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究[2]。患者按2∶1随机分配接受瑞普替尼或安慰剂治疗。主要终点为独立评估委员会（BICR）评估的PFS。
主要终点分析显示，与安慰剂相比，接受瑞普替尼治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组仅1.0个月（HR=0.15，P<0.0001；图1）。所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。总生存期（OS）的改善也具有临床意义，与安慰剂相比，接受RipRETinib治疗的患者死亡风险降低了64%，中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月（HR=0.36，名义P=0.0004）。基于该结果，2020年5月，美国FDA批准瑞普替尼作为晚期GIST患者四线或以上治疗。与此同时，NCCN指南也将瑞普替尼作为晚期GIST唯一推荐的首选四线方案。
